Dans le cas d'épidémies au sein de populations humaines, on peut penser que les individus modifient leur comportement en fonction du contexte, et notamment des incitations auxquelles ils sont soumis. L'intégration d'un modèle de choix rationnel aux modèles traditionnels d'épidémie fournit un outil simple permettant d'endogénéiser les variables de comportement.
Une première application concerne la demande de vaccin. En effet, lorsque cette demande est liée, comme le prédit la théorie du choix rationnel, à la prévalence (nombre de cas) de l'infection, l'effet des politiques de contrôle est changé : en particulier, on ne peut parvenir à éradiquer une maladie en subventionnant le prix des vaccins, puisqu'au fur et à mesure que la prévalence décroît, l'incitation de chaque individu à se vacciner diminue ; d'autre part, lorsque le vaccin est produit par un monopole, celui-ci est soumis à des incitations très perverses, puisqu'à la limite, l'éradication de la maladie éteindrait toute demande ultérieure pour le vaccin.
Une deuxième application concerne la modification des comportements à risque dans un contexte de maladie transmissible (et non contagieuse), comme l'épidémie de l'infection à VIH. Le niveau de risque choisi par chaque individu dépend alors (négativement) de la prévalence de l'infection, ce qui provoque, au niveau agrégé, un mécanisme auto-régulateur de l'épidémie. Ce modèle permet de centrer l'étude sur les aspects informationnels des politiques de contrôle.